Ниши невральных стволовых клеток при СМА 1

136 
Интересно отметить, что с помощью УЗИ и магнитно-
резонансного исследования мозга у пациентов со СМА 
первого типа участки лизиса были выявлены также в 
коре, в шейном и грудном отделах спинного мозга [28], в 
переднебоковой части таламуса, вокруг задних рогов бо-
ковых желудочков [29].
Экспериментальные данные
Исследователи из Канады изучили морфологию 
и дифференцировку невральных стволовых клеток 
(NSCs), генерированных с помощью нейросфер, кото-
рые были получены из полосатых тел гипоморфной се-
рии СМА-модельных мышей. Показано, что нейросферы 
от эмбрионов мышей Smn -/-; SMN2 (СМА1-модельные 
мыши, стадия E14,5) продуцируют NSCs c увеличенным 
пролиферативным потенциалом и укороченными от-
ростками, после помещения в условия, индуцирующие 
дифференцировку. Полученные результаты позволили 
авторам работы предположить, что эти клетки не спо-
собны выйти из клеточного цикла, остаются в проге-
ниторном состоянии и не дифференцируются должным 
образом в нейроны [16]. Позже, на морфологическом 
уровне in vivo у мышей Smn -/-; Smn
2
(стадия E10,5) 
была обнаружена гибель клеток и патологические об-
разования в конечном мозге, количество которых уве-
личивалось к стадии E14,5 [30]. 
Другая группа исследователей из Канады изучала 
влияние дефицита Smn-белка у модельных мышей c 
генотипом Smn
2B/-
. Smn2B – это мутантный аллель с 
нарушенным сплайсингом эндогенного Smn-гена, в 
результате чего имеет место увеличение 
Δ
7Smn мРНК 
и редукция транскрипта полной длины. Уровень белка 
полной длины у таких мышей снижен на 15%. В качест-
ве объекта исследования выбран глаз. Показано, что у 
мышей дикого типа Smn-белок присутствует в ганглиоз-
ных и амакриновых клетках сетчатки, а также в глиаль-
ных клетках оптического нерва. Гистопатологический 
анализ мутантных мышей выявил редукцию аксонов 
ганглиозных клеток, уменьшенное количество глиаль-
ных клеток оптического нерва, измененную органи-
зацию нейрофиламентов в сетчатке, отсутствие амак-
риновых клеток, а также дефект электроретинограмм. 
Результаты проведенного исследования, по мнению ав-
торов работы, указывают на роль Smn в регуляции как 
нейрогенеза, так и образования отростков нейронов 
[31]. Эти результаты, также как и другие эксперимен-
тальные данные, позволяют предположить, что патоло-
гические изменения при СМА могут не ограничиваться 
моторными нейронами [16]. И действительно, позже 
было показано, что у мыши Smn
2B/-
имеет место драма-
тическое изменение судьбы клеток в поджелудочной 
железе – преобладание продуцирующих глюкагон − кле-
ток и уменьшение количества 
β
клеток. Отмечена также 
гипергликемия, гиперглюкагонемия и резистентность к 
глюкозе. Сходные изменения в поджелудочной железе 
были обнаружены у детей, умерших от тяжелой формы 
СМА. Авторы статьи считают, что изменения метаболиз-
ма глюкозы, связанные с дефектами развития подже-
лудочной железы, вносят существенный вклад в патоге-
нез заболевания [32]. Паттерн экспрессии Smn мРНК и 
белка модулируется в эмбриогенезе в зависимости от 
стадии развития и ткани, что предполагает вовлечение 
этого протеина в формирование не только ЦНС, но не-
которых других органов [30]. 
На основании приведенных выше данных следует ука-
зать на необходимость исследований, направленных на 
изучение роли SMN в компартментах стволовых/проге-
ниторных клеток в норме и изменений его функциониро-
вания, связанных с дефицитом этого белка у пациентов с 
генетически подтвержденной СМА. 

жүктеу/скачать 152,18 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: